“Слабый” ответ в программах ЭКО: современный взгляд на проблему

Первая программа экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)  была проведена в 1978 году в естественном цикле, когда при оплодотворении одной яйцеклетки был получен один эмбрион, перенос которого в полость матки завершился наступлением беременности и рождением здорового ребенка.

В настоящее время внимание всех репродуктологов мира направлено на поиск путей повышения эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Исход программы ЭКО во многом зависит от двух составляющих: состояния слизистой оболочки полости матки и качества переносимых в полость матки эмбрионов. Благодаря развитию гормональной стимуляции  яичников в настоящее время в программе ЭКО  получают  большее число яйцеклеток (ооцитов), оплодотворение которые позволяет выбрать и перенести в полость матки эмбрионы лучшего качества.  Эффективность ЭКО достигает 30-40%.

Однако, несмотря на применение современных препаратов, у некоторых пациенток в программах ЭКО получают мало ооцитов, и в ряде случаев, если клетки не удается получить,  программу прерывают. Малое количество ооцитов (менее 3-5 клеток) и неравноценность их по качеству (незрелые ооциты, нарушение структуры клеток) может быть причиной сбоев на этапе оплодотворения. При этом выбор эмбрионов для переноса в полость матки представляет определенные трудности. Часто возникает необходимость переноса в более ранние сроки, на 2-3 сутки культивирования (до стадии бластоцисты).

По данным статистики, пациентки со слабым ответом на стимуляцию составляют около 1/3 всех пациенток программ ЭКО.  В данной группе женщин частота наступления беременности  наиболее низкая  и составляет от 7,6  до 17,5%. При этом в 12-30% проведение программы ЭКО  может  быть прекращено из-за отсутствия ооцитов или эмбрионов, пригодных для переноса. Как правило, наиболее часто слабый ответ яичников в программе ЭКО наблюдается у женщин старшего репродуктивного возраста со сниженным овариальным резервом. Однако  в ряде случаев слабый ответ возможен и у пациенток молодого возраста.

На графике видно, что наиболее заметное снижение эффективности программ ЭКО наблюдается в возрасте старше 37-38 лет  (USA, Jones Institute 1995 -2010 гг.).

Термин “овариальный резерв” характеризует запас ооцитов в яичниках женщины.

Для оценки овариального резерва проводят гормональное обследование на 2-3 день цикла (ЛГ, ФСГ, эстрадиол, АМГ)  и ультразвуковое исследование органов малого таза. Цифры ФСГ от 3 до 8 МЕ/л предполагают хороший овариальный резерва и адекватный ответ яичников на стимуляцию в программе ЭКО. Повышение ФСГ может быть предиктором слабого ответа. В ряде случаев у молодых женщин на фоне нормальных цифр ФСГ возможно скрытое снижение овариального резерва, выявляемое только по низкому уровню АМГ. Другим критерием овариального резерва является объем яичников и количество фолликулов, определяемое при УЗИ на 2-4 день цикла. Наличие менее 5 фолликулов диаметром до 10 мм расценивается как косвенный признак  сниженного овариального резерва.

Наряду с перечисленными методами существуют дополнительные тесты, позволяющие уточнить функциональное состояние яичников  – определение ингибина В, тесты с гонадотропинами (гонадотропин-рилизинг гормоном). Однако, как правило, функциональные тесты, являясь дорогостоящими и создающими нагрузку на работу яичников, не вносят значимый вклад в диагностику и зачастую приводят к появлению функциональных кист.  

Причины слабого ответа у пациенток старшего репродуктивного возраста

Как правило, под старшим репродуктивным возрастом понимают возраст 35-37 лет и старше. Чем старше становится женщина, тем меньше запас  яйцеклеток  в яичниках. Наличие регулярного менструального цикла не является достоверным признаком  запаса  яйцеклеток  и способности к зачатию, а отражает лишь гормональную функцию яичников.  Снижение  репродуктивного потенциала  может наблюдаться задолго до возраста менопаузы.

Скорость старения репродуктивной системы определяется преимущественно генетическими факторами. Предположить время наступления менопаузы у дочери можно на основании ее семейного анамнеза (характер менструального цикла и время менопаузы у матери и бабушки). Также на время наступления менопаузы могут влиять  факторы окружающей среды, наличие гинекологических и соматических заболеваний. Например, установлена связь активного курения и более раннего истощения яичников – в среднем на 0,9 года раньше.

Возрастные изменения в структуре яичников сопровождаются не только уменьшением количества яйцеклеток, но и снижением их качества. У пациенток в возрасте после 35 лет повышена частота ооцитов  с фрагментацией ядра, изменениями цитоплазмы, нарушением количества и структуры митохондрий, дефектами блестящей оболочки. Эмбрионы, полученные при оплодотворении таких ооцитов, чаще имеют генетические нарушения – в основном анеуплоидию, сопровождающуюся уменьшением или увеличением числа хромосом (синдром Дауна, синдром Эдвардса и др.). Как следствие - низкая частота  имплантации, снижение эффективности программы ЭКО  и более высокая частота прерывания беременности на ранних сроках. 

На графике видно, что наиболее заметное снижение качества ооцитов наблюдается в возрасте женщины старше 37-38 лет (USA, Jones Institute 1995 -2010 гг.).

Причины слабого ответа у пациенток молодого возраста

Причинами слабого ответа у пациенток молодого возраста могут быть нарушения в процессе стимуляции, например, применение недостаточного количества лекарств  у женщин с избыточной массой тела.  Другими факторами является изначально неблагоприятный фон для стимуляции: снижение овариального резерва вследствие предшествующих операций на органах малого таза, особенно повторных резекций яичников по поводу функциональных кист, эндометриоза, ПКЯ. Наличие спаечного процесса в малом тазу способствует нарушению кровотока и также может влиять на функционирование яичников. Реже неадекватный ответ на стимуляцию связан с особенностями генетической структуры рецепторов ФСГ, слабо чувствительных к экзогенным гонадотропинам. Также существует ряд эндокринных заболеваний, сопровождающихся более ранним истощением яичников.

Слабый ответ в программе ЭКО у пациенток молодого и старшего репродуктивного возраста в разной степени влияет на эффективность программы ЭКО. Это связано с качеством ооцитов. При одинаковом количестве ооцитов и эмбрионов эффективность программы у пациенток молодого возраста будет выше.

Таким образом, слабый ответ на стимуляцию можно предполагать в следующих случаях:

• пациентка старше 37 лет;
• уровень ФСГ на 2-3 день цикла более 10 МЕ/л;
• количество антральных фолликулов при УЗИ на 2-4 день цикла менее 5;
• уровень АМГ
• избыточный вес (ИМТ >30 кг/м2);
• операции на яичниках в анамнезе;
• плохой ответ на стимуляцию в предыдущих программах

Непосредственно в программе ЭКО о слабом  росте фолликулов будет свидетельствовать определение при УЗИ менее 4 доминантных фолликулов после 6 дней стимуляции гонадотропинами с дозами ФСГ 300 МЕ.

Какие шаги могут быть предприняты для повышения эффективности ЭКО у пациенток со слабым ответом на стимуляцию? Однозначного ответа на этот вопрос нет. У пациенток молодого возраста – проведение повторных программ с изменением протокола стимуляции. В группах пациенток старшего репродуктивного возраста  необходима тщательная оценка качества эмбрионов для исключения генетических нарушений. К сожалению, в ряде случаев при получении единичных клеток плохого качества или отсутствии ответа на стимуляцию  единственным методом лечения остается  программа ЭКО с ооцитами донора.

Развитие методики витрификации позволяет замораживать и сохранять ооциты у пациенток в молодом возрасте. В будущем, вероятнее всего, популярность этого метода будет возрастать у женщин, откладывающих рождение детей на более поздний период.                                                                                                        
                                                   

1. Список литературы:
2. 1. Назаренко Т.А., Краснопольская К.В. “Бедный ответ” тактика ведения пациенток со сниженной реакцией на стимуляцию гонадотропинами. М: “МЕДпресс-информ” 2012
3. 2. Oehninger S. Poor responders in in vitro fertilization (IVF) therapy : the challenge continues - F, V & V IN OBGYN, 2011, 3(2):101-108.
4. 3. Polyzos N.P., Blockeel C., Verpoest W., De Vos M. et al. Live birth rates following natural cycle IVF in women with poor ovarian response according to the Bologna criteria. Human Reproduction, 2012, Vol. 27, No.12: 3481-3486.
5. 4. Nelson S.M., Telfer E.E., Anderson R.A. The ageing ovary and uterus: new biological insights. Human Reproduction Update, 2013, Vol. 19, No.1: 67-83.
6. 5. Lainas T.G., Sfontouris I.A., Papanikolaou E.G et al. Flexible GnRH antagonist versus flare-up GnRH agonist protocol in poor responders treated by IVF: a randomized controlled trial. Human Reproduction, 2008, Vol. 23, No 6: 1355-1358.

About author

Татьяна Охтырская

Ведущий врач гинеколог-репродуктолог, кандидат медицинских наук. Специализируется на лечении бесплодия и невынашивании беременности, с применением вспомогательных репродуктивных технологий: искусственная инсеминация, ЭКО, в т.ч. с донорскими клетками. Центр репродукции и генетики Нова Клиник.