Существование сложных многокле­точных организмов, в том числе че­ловека,невозможно без нормальной работы иммунной системы. Она защищает нас и от микроорганизмов, паразитирующих внутри нашего тела, и от собственных клеток, которые перестали выполнять свои функции и стали бесконтрольно размножаться (такие клетки называют «раковыми»).

Чтобы обеспечитьвыполнение этих задач, в иммунной системе существуют специальные клетки. Они способны распознавать «чужа­ков» и убивать их. В борьбе с инфекциями участвуют также иммуноглобулины (антите­ла). Они образуются после контакта иммун­ных клеток с микроорганизмом-паразитом и являются строго специфичными: например, антитела против возбудителя ветряной оспыспо­собны бороться только с этим возбудителем, но не с возбудителем кори, краснухи и т.п.

Чтобы уничтожить «чужих», иммунные клет­ки должны уметь отличать их от «своих». В осно­ве такого распознавания лежат различия в струк­туре антигенов — специальных биологических молекул, которые могут вызвать в организме им­мунный ответ клеток. Наиболее важным для тако­го распознавания являются антигены так называ­емого главного комплекса гистосовместимости (совместимости тканей), которые у человека наз­ваны лейкоцитарными, или HLA.

Каждыйчеловек имеет уникальный набор HLA-антигенов. Все типы клеток организма, ко­торые имеются у младенца на момент рождения, считаются «своими»: иммунные клетки на них в норме не реагируют. Все, что от них отличается, становится «чужим». Так, «чужими» являются проникшие в организм бактерии и глисты; «чужи­ми» становятся и свои клетки, если в них проник­ли вирус или бактерия с внутриклеточным циклом развития (например, хламидия), или произошла их злокачественная трансформация. «Чужими» для мужчин иногда оказываются их собственные сперматозоиды, дляженщин — сперматозоиды, проникшие в половые пути, и даже развивающий­сявнутри материнского организма плод.

Почему так происходит?

Иммунитет на страже репродук­тивного здоровья

Невсе клетки организма доступны иммунным клеткам, циркулирующим в крови. Некоторые от­делены специальными барьерами: например, ней­роны головногомозга — гемато-энцефаличес-ким; клетки сперматогенеза, обеспечивающие об­разование сперматозоидов в яичках, — гемато-тестикулярным (в первом случае барьеры сущест­вуют между кровью и тканью головного мозга, во втором — между кровью и тканью яичка). Это связано с тем, что в процессеразвития у некото­рых клеток появляются белковые структуры (ан­тигены),отсутствовавшие на момент рождения и в первые дни жизни. Например, сперматозоиды по­являются у мальчиков в 11 —13 лет и содержат элементы, необходимые для оплодотворения и ра­нее не контактировавшие с иммунными клетками. Поэтому на них может развиться иммунный ответ, то есть начнут вырабатываться антитела. Чтобы этого избежать, сперматозоиды развиваютсяв специальных трубочках — сперматогенных ка­нальцах, стенки которых пропускают кислород, гормоны, питательные вещества, но не позволяют контактировать с циркулирующими в крови им­мунными клетками. На развивающихся спермато­генных клетках и зрелых сперматозоидах отсут­ствуют антигены HLA-комплекса. Кроме того, специальные клетки яичка вырабатывают особое вещество — Fas— которое вызывает быструю смерть лимфоцитов, проникших в ткани яичка. В снижении активности иммунных реакций участву­ют и клетки яичка, вырабатывающие мужской половой гормон тестостерон (известно, что андро-гены — мужские половые гормоны, как и другие стероидные гормоны, способны ослаблять иммун­ный ответ).

Беременность на первый взгляд напоминает в иммунологическом плане ситуацию, возникаю­щую при трансплантации органа,поскольку плод содержит как антигены матери, так и «чужие» ан­тигены отца. Однако иммунологическое распозна­вание чужеродного плода при нормально протека­ющей беременности обычно не приводит к его от­торжению.

В чем причины иммунологической привилеги­рованности плода?

Во-первых,эмбрион и образующийся после внедрения в матку трофобласт1 не имеет на своей поверхности высокоиммуногенных антигенов HLA. Кроме того, поверхность зародыша покрыта специальным слоем, защищающим его от иммун­ного распознавания.

Во-вторых, во время беременности в организ­ме женщины происходят сложные перестройки, в результате которых иммунная система начинает вырабатывать меньше тех клеток, которые спо­собны убивать «чужие» клетки, в том числе клет­ки плода. Многие из этих антител не только не повреждают развивающийся зародыш, но даже защищают его, предотвращая распознавание клетками-киллерами тканей плода.

Клетки плаценты выполняют функцию «уни­версальной карты идентичности», позволяя клет­ке плода быть распознанной как не чужеродной и избежать атаки специальных НК-лимфоцитов, которые убивают клетки, лишенные HLA. Однов­ременно трофобласт и печень плода производятвещества, также угнетающие активность иммунно-активных клеток. Как и клетки яичка, клетки плаценты вырабатывают фактор, приводящий к гибели лейкоцитов. Клетки материнской части трофобласта вырабатывают вещество, подавляю­щее работу клеток, убивающих чужеродные. Эти и ряд других механизмов обеспечивают подавле­ние иммунологической реактивности материнско­го организма по отношению к развивающемуся плоду. Система антибактериального иммунитета (защита от бактерий) во время беременности, на­оборот, активируется: увеличивается количество клеток-пожирателей (гранулоцитов и моноцитов) в крови матери, наблюдаются признаки их актива­ции. Это обеспечивает надежную защиту от мик­роорганизмов-паразитов в условиях снижения ак­тивности специфического клеточного иммунитета.

Почему возникает иммуноло­гическое бесплодие?

Несмотря на надежную защиту развиваю­щихся половых клеток, иногда возникают ситуа­ции, когда они подвергаются иммунной атаке.

Умужчин наиболее частой причиной этого являются острые и тупые травмы яичек, сопровождающиеся разрывом семенных каналь­цев и капилляров. При этом антигены попадают в кровь и вызывают иммунный ответ. Если трав­ма была сильной, воспалительный процесс в яичке — орхит — обычно захватывает весь ор­ган, при этом функциональная ткань, которая обеспечивает выработку сперматозоидов, заме­щается на соединительную ткань. Если повреж­дение не сопровождалось ярко выраженными болезненнымиощущениями, то за счет естествен­ных восстановительных процессов целостность гемато-тестикулярного барьера восстанавлива­ется и выработкаспермы продолжается. Но спе­цифические антиспермальные антитела (АСАТ (антиспермальные антитела)),которые начали образовываться после травмы, продолжают циркулировать в сперме и крови и нарушают образование сперматозоидов. При этом объектом иммунной атаки оказываются все сперматозоиды, образовавшиеся как в травми­рованном, так и в здоровом яичке. В присутствии АСАТ снижается подвижность сперматозоидов, происходит их агглютинация (склеивание междусобой), оказывается практически невозможным прохождение через цервикальный канал в матку, нарушается акросомальная реакция2, без чего невозможно оплодотворение яйцеклетки даже «в пробирке». Такая ситуация получила название «аутоиммунное мужское бесплодие». По различ­ным данным, от 5 до 40% мужчин из бесплодных пар имеют АСАТ; по результатам наших исследований, более чем у 20% мужчин причиной бесп­лодия являются аутоиммунные реакции против сперматозоидов. При этом некоторые врожден­ные особенности строения половых органов, например варикоцеле3, внесколько раз повыша­ют риск развития иммунного бесплодия и орхита после субклинической травмы мошонки.

Другой причиной развития антиспермального иммунитета являются урогенитальные инфек­ции. Принято считать, что одной из причин образо­вания АСАТ на фоне инфекций являетсяспособ­ность многих бактериальных, вирусных и грибко­вых организмов прикрепляться к мембране спер­матозоидов и вызывать перекрестные реакции(в этом случае антитела вырабатываются не только к возбудителям инфекции, но и к сперматозоидам). Среди наиболее значимых следует назвать хламидии, микоплазмы, вирусы герпеса и папилломавируса. Следует подчеркнуть, что не все антитела, вырабатывающиеся против антигенов спермато­зоидов, представляют угрозу для их функциониро­вания. Из более чем 40 антигенов сперматозоидов и семенной плазмы лишь несколько связаныс на­рушением оплодотворяющей способности.

АСАТ в слизи, вырабатываемой в канале шейки матки (цервикальной слизи), у женщин встречаются в несколько раз чаще (30—40%), чем у мужчин. Имеются некоторые количества АСАТ и у женщин, способных к зачатию. Воз­можно, они участвуют в устранении неполноцен­ных сперматозоидов. Когда АСАТ у женщин ста­новится слишком много, эти антитела мешают оплодотворению. В половине случаев выработка у женщины собственных АСАТ является реакци­ейна попадание в половые пути спермы партне­ра, содержащей антитела, что делает сперму бо­лее иммуногенной. Кроме присутствия мужских АСАТ, антитела против сперматозоидов могут вырабатываться у женщин под действием раз­личных факторов, например при наличии урогенитальных инфекций, при увеличенном содер­жании лейкоцитов в сперме мужчин с неспеци­фическим бактериальным простатитом (воспа­лением предстательной железы), при повышен­ном количестве сперматозоидов в сперме и т.д. Но в случае наличия АСАТ в сперме у постоянно­го партнера, особенно класса IgA, антиспермальные антитела в слизи шейки матки у жен­щин вырабатываются практически всегда, и это резко уменьшает вероятность беременности. Проявлением действия женских АСАТ явля­ется неспособность сперматозоидов проникать в слизь шейки матки. Это можно обнаружить при специальных лабораторных тестах, оцениваю­щих взаимодействие сперматозоидов с цервикальной слизью.

Имеются многочисленные данные о сни­жении успеха ЭКО и ПЭ" в тех случаях, когда АСАТ имеются нетолько в цервикальной сли­зи, но и в сыворотке крови женщин. По неко­торым данным, АСАТ у женщин могут также оказывать вредное влияние на раннее разви­тие эмбриона, имплантацию и течение беременности. При наличии антиспермальных ан­тител часто наблюдается невынашивание бе­ременности.

Длительное присутствие в матке вирусов и условно-патогенных микроорганизмов также мо­жет приводить к иммунологическому бесплодию. Такие микробы являются препятствием для соз­дания в предымплантационный период местного угнетения иммунитета внутри матки. Это угнете­ние необходимо для формирования барьера, ко­торый защищает зародыш от антител, способных его атаковать. Поэтому инфекцию рассматрива­ют как один из основных факторов развития при­вычного выкидыша: женщины, страдающие невынашиванием беременности, в60—75% слу­чаев страдают хроническим воспалением эндо­метрия (внутреннего слоя матки).

Антифосфолипидный синдром (АФС) также является одной из причин привычного вы­кидыша. Зачастую единственным проявлением антифосфолипидного синдрома является именно невынашивание беременности. Фосфолипиды являются важной составляющей всех биологи­ческих мембран (к биологическим мембранам от­носятся стенки клеток), поэтому появление антифосфолипидных антител может стать причиной воспаления, вызвать нарушения свертывания крови, следствием чего являются недостаточ­ность кровообращения в плаценте, тромбозы кровеносных сосудов, инфаркты (не снабжаю­щиеся кровью участки) в плаценте. АФС обнару­живают у 27—31 % женщин с привычным выки­дышем. Полагают, что у женщин с АФС образо­вание тромбов в плаценте обусловливает потерю плода в основном после 10 недель беременности. Частота АФС повышается на 15% с каждым сле­дующим выкидышем. Таким образом, АФС явля­ется не только причиной, но и осложнением при­вычного невынашивания беременности.

При выявлении аутоиммунного бесплодияи причин невынашивания беременности имеет значение обнаружение аутоантител к гор­монам, то есть антител к своим гормо­нам (наиболее изучен гормон ХГЧ), а также ан­титела против ДНК.

Проявлением иммунологического конфликта матери и плода является гемолитическая бо­лезнь плода. Она возникает, когда на эритроци­тах плода имеется специфический антиген, полу­ченный от отца и называемый резус-фактором, ау матери такой белок отсутствует (резус-отрица­тельная кровь). В результате у женщины могут начать вырабатываться антитела против эритро­цитов плода, которые приводят к разрушению его эритроцитов. Поскольку в норме плод доста­точно эффективно изолирован от иммунных кле­ток матери, такая реакция обычно развивается уже перед самыми родамиили в момент родов, и плод не успевает пострадать. Но эти антитела бу­дут представлять опасность для следующего ре­зус-положительного плода.

Еще одним иммунологическим осложнением является тромбоцитопения — повреждение под действием материнских антител тромбоцитов плода. Обычно при этом снижены вес плода, со­держание в крови лейкоцитов и лимфоцитов. Ус­тановлено, что в 3 из 4 случаев тромбоцитопения сопровождается наличием антител против отцо­вских HLA-антигенов плода.

Все описанные синдромы являются отра­жением гипериммунных состояний, то есть та­ких состояний, при которых система иммуните­та работает слишком активно. Но в последние годы появились данные, что причиной патоло­гии беременности может явиться и отсутствие иммунологического распознавания матерью плода. Было показано, что женщины, близкие с мужем по HLA-антигенам, например родственники, часто страдают привычным вы­кидышем. Исследования HLA-антигенов мате­ри и плода при невынашивании беременности показали, что совпадающие с матерьюпо HLA-антигенам IIкласса плоды отторгаются чаще всего. Оказалось, что развитие «терпи­мости» иммунной системы матери к плоду при беременности является разновидностью актив­ного иммунного ответа, предполагающего на начальном этапе распознавание и активную переработку чужеродных антигенов. Трофобласт, распознанный организмом матери, обус­ловливает нереакцию отторжения, а реакцию наибольшего иммунологического благоприят­ствования.

Диагностика и лечение

Диагностикаиммунологического беспло­дия должна быть комплексной, причем к спе­циалистам — андрологу и гинекологу — долж­ны обратиться обязательно оба супруга.

Мужчинам. Первым и обязательным эта­пом обследования является комплексное ис­следование спермы. Обнаружение АСАТлю­бым из лабораторных методов (MAR-тест, 1ВТ-тест, ИФА/ELISAи др.) позволяет уста­новить существование аутоиммунных реакций против сперматозоидов. Если АСАТ покрыты более 50% подвижных сперматозоидов, ста­вится диагноз «мужское иммунное беспло­дие». Поскольку нередко причиной развития антиспермального иммунитета являются урогенитальные инфекции, обязательно надо обследоваться на хламидии, микоплазмы, гер­пес и другие возбудители. При этом нужно помнить, что выявляемость этих микроорга­низмов у мужчин даже при использовании современных методов диагностики, таких как, полимеразная цепная реакция (метод обнару­жения микроорганизмов по их специфическим ДНК и РНК), далеко не 100%.

Лечение мужского иммунного бесплодия базируется на данных об установленных причи­нах формирования данного состояния и может включать оперативные вмешательства, нап­равленные на устранение непроходимости семявыносящего тракта и нарушений кровообра­щения, назначение различных гормональных и негормональных лекарственных препаратов, применение методов отмывки спермы для уда­ления антител с поверхности сперматозоидов с сохранением их функции. Нужно быть готовым ктому, что лечение может быть длительным. При отсутствии эффекта леченияв течение го­да может быть рекомендовано ЭКО и ПЭ с применением инъекции сперматозоидов не­посредственно внутрь яйцеклетки (ИКСИ).

Женщинам.К развитию иммунологичес­ких нарушений часто приводят хронические воспалительные заболевания и генитальные инфекции, нередко у женщины обнаруживает­ся эндометриоз (разрастание эндометрия — клеток внутреннегослоя матки в нетипичных местах).

Для обнаружения АСАТ у женщин приме­няются посткоитальный тест (ПКТ), тест взаи­модействия сперматозоидов с ЦС «на стек-ле»(проба Курцрока-Мюллера) и непосред­ственное определение АСАТ. Привычный выки­дыш, определяемый какдве и более клиничес­ки обнаруженных потерь беременности на сро­ке до 20 недель, требует кариотипирования — определения числа и целостности хромосом в клетках трофобраста: в основе 60—70% ран­них самопроизвольныхвыкидышей лежит изг­нание генетически неполноценного эмбриона; полезно также определение динамики бета-ХГЧ и прогестерона.

При обследовании пациенток с невынаши­ванием беременности в обязательном порядке проводят исследование крови на аутоантитела.

Обычнопроводится определение антител к фосфолипидам, к ДНК и к факторам щитовид­ной железы. Важное диагностическое значение для распознавания иммунных форм невынаши­вания беременности имеет определение гено­типа супругов по HLA-антигенам IIкласса. Желательно проведение определения HLA-DRи -DQантигенов.

Методы лечебных воздействий при иммуно­логических нарушениях репродуктивной функ­ции у женщин зависят отхарактера нарушений, степени нарушений и общего состояния пацие­нтки. Обычно лечение включает три этапа:

* общая иммунокоррекция и лечение сопу­тствующих заболеваний;

* подготовка к беременности;

* лечение во время беременности.

ОбнаружениеАСАТ в цервикальной слизи требует регулярного применения @#$%&ов для исключения попадания спермы в поло­вые пути и уточнения причин иммунных реак­ций против сперматозоидов: АСАТ у мужа, ин­фекции, гормональные нарушения и др. Лече­ние включает меры специфического и неспеци­фического характера, в качестве дополнитель­ного способа леченияможет быть рекомендо­вана внутриматочная инсеминация спермой му­жа. Приобнаружении значимых количеств АСАТ в сыворотке крови лечение может потре­бовать продолжительно периода. Инсеминации и ЭКО до нормализации количества АСАТ в крови не рекомендуются.

Общая иммунокоррекция илечение сопут­ствующих заболеваний направлено на устра­нение иммунодефицитного состояния, выяв­ленного при обследовании пациентки, лечение воспалительных заболеваний половых орга­нов и генитальных инфекций, устранение дисбактериоза кишечника и влагалища, проведе­ние общеукрепляющего лечения и психологи­ческой реабилитации. При этом нужноиметь в виду, что в настоящее время, несмотря на до­вольно значительноеколичество препаратов, обладающих иммуномодулирующими свой­ствами, их применение при лечении беремен­ных резко ограничено. По-прежнему активноприменяется иммуноцитотерапия — введение женщине лимфоцитов мужа или донора. Ме­тод может успешно применяться как при из­быточных реакциях иммунной системы матери против плода, так и при совпадении генотипа супругов по HLA.

Наиболее успешным лечение невынашива­ния беременности бывает тогда, когда иммуно­логическая подготовка к беременности начина­ется как минимум за месяц до прекращения предохранения. Конкретные лечебные мероп­риятия определяет врач-гинеколог. Независи­мо от исходных нарушений, после наступления беременности большое значение имеет перио­дическое исследование показателей гемостаза и анализа крови на аутоантитела с проведением адекватной коррекции в случае обнаружения отклонений.

Собственныйопыт и данные научной лите­ратуры свидетельствуют, что бесплодие и ос­ложнения беременности, связанные с наруше­нием регулирующей функции иммунной систе­мы, в настоящее время в большинстве случаев излечимы.

1Трофобласт — часть зародыша, контактирующая с маткой и обеспечивающая обмен веществ с материнс­ким организмом.

2Акросомальная реакция — выброс специальных ферментов при контакте сперматозоида с яйцеклет­кой.

3Варикоцеле— расширение вен семенного кана­тика у мужчин. Семенной канатик — это анатомическая структура, в которую среди прочих входит семявыносящий проток, артерии, вены, лимфатические сосуды.

4ЭКО и ПЭ — экстракорпоральное оплодотворе­ние и перенос эмбриона, метод оплодотворения яй­цеклетки «в пробирке» спереносом за­родыша в матку последующим