Привычная потеря беременности аутоимунного генеза.

 

Антифосфолипидный синдром (АФС)

 

Тактика подготовки к беременности

 

Подозрение на наличие первичного АФС может возникнуть при таких данных анамнеза пациентки: привычное невынашивание беременности, эпизоды тромбофилических осложнений, предшествующие беременности с задержкой развития плода, раннее начало токсикоза второй половины беременности, осложнения в виде отслойки нормально расположенной плаценты, отслойка хориона. В этом случае необходимо исследование крови - гемостазиограмма и определение волчаночного антикоагулянта (ВА).

 

Если выявлен ВА, следует провести ряд исследований для подтверждения иммунной или инфекционной его природы, так как в настоящее время нет технических возможностей дифференциальной диагностики.

 

Для исключения инфекции и выявления инфекционных причин появления антифосфолипидных антител необходимы:

 

бактериологическое исследование слизи шейки матки

ПЦР-диагностика (полимеразная цепная реакция) на обнаружение вируса простого герпеса (ВПГ), цитомегаловируса (ЦМВ), хламидии, микоплазмы, уреаплазмы

вирусурия

оценка иммунного и интерферонового статусов

Помимо этих исследований надо определить спектр антител к фосфолипидам: антикардиолипиновые антитела, антифосфати-дилсериновые, антифосфатидилинозитоловые, антифосфатидилэтаноловые, антифосфатидилхолиновые и антитела к фосфатидиловой кислоте.

 

Возможно, что для диагностики полученные данные не столь важны, но в определении тактики ведения пациентки они могут оказать существенную помощь.

 

Известно, что, если обнаружены, например, антитела к кардиолипину, прерывание беременности происходит в более поздние ее сроки и обусловлено такими осложнениями, как задержка внутриутробного развития, токсикоз второй половины беременности. А при наличии антител к фосфотидилсерину и фосфатидилхолину чаще всего наблюдается потеря беременности на ранних сроках.

 

Поскольку практически все пациентки с АФС имеют персистентную вирусную инфекцию, первым этапом подготовки к беременности должна стать антибактериальная (если есть необходимость по результатам бактериологического исследования и данным ПЦР), противовирусная и иммуномодулирующая терапия.

 

Необходимо проводить комплексы метаболической терапии и системной энзимотерапии не меньше месяца.

 

Назначают вобэнзим по 5 таблеток 3 раза в день. Параметры иммунограммы помогают нормализовать имунофан, а интерферонового статуса - индивидуально подобранные индукторы интерферона. Целесообразно использовать энтеросорбенты, например, энтеросгель.

 

После такой терапии требуются контроль за гемостазом и повторное определение волчаночного антикоагулянта (ВА). Очень часто после иммуномодулирующей терапии снижается активность антифосфолипидных антител (АФА).

 

Если после проведенного лечения остаются изменения гемостазиограммы, назначают антиагреганты и/или антикоагулянты либо проводят курс плазмафереза. Из антиагрегантных препаратов наиболее часто и с наибольшим успехом используют аспирин по 100 мг в день. Уже в течение 6-10 суток приема этого препарата тромбоксан А2 /простациклин-баланс изменяется в сторону простациклиновых эффектов.

 

Противопоказан аспирин при язвенной болезни желудка, гипертензии, повышенной к нему чувствительности.

 

В связи с тем, что этот препарат накапливается в организме, его прием нужно прекратить за 6-10 дней до ожидаемых родов, так как могут возникнуть геморрагические осложнения у матери и плода, особенно если на фоне приема аспирина начинается угроза выкидыша.

 

Побочные эффекты: тошнота, боль в эпигастральной области, эрозивно-язвенные поражения желудка, аллергические реакции (следует осторожно применять при бронхообструктивном синдроме), кровоточивость, тромбоцитопения. В значительной степени их можно избежать, если принимать аспирин в кишечно-растворимой оболочке, например, тромбо АСС или аспирин кардио.

 

Дипиридамол (курантил) - один из наиболее часто используемых антиагрегантов второго класса. Он подавляет активность фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы, активирует аденилатциклазу, что способствует накоплению цАМФ в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, вызывая ее расслабление и предотвращая агрегацию, адгезию тромбоцитов.

 

Дипиридамол также улучшает маточно-плацентарный и фето-плацентарный кровотоки и оказывает иммуностимулирующее действие за счет индукции биосинтеза интерферона.

 

Противопоказания к его использованию: острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, выраженная гипотензия, геморрагический синдром.

 

Побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль, тахикардия, диарея, снижение АД, общая слабость.

 

При назначении дипиридамола врач должен предупредить пациентку, чтобы она не пила кофе, крепкий чай и ксантинсодержащие напитки - пепси- и кока-колу.

 

К третьей группе антиагрегантных препаратов относятся мембраностабилизирующие, такие, как реополиглюкин.

 

Реополиглюкин - это 10%-ный раствор полимера глюкозы - декстрана с добавлением изотонического раствора натрия хлорида. Образуя мономолекулярный слой на интиме сосудов и форменных элементах крови, он снижает электростатическое напряжение, агрегационную способность тромбоцитов через 2 часа после введения. Эффект действия - сутки. Отмечается увеличение объема циркулирующей крови, снижается ее вязкость, инактивируется фибрин путем преципитации, усиливается фибринолитическая активность крови. При беременности значительно увеличивается кровоток в плаценте.

 

Противопоказания: аллергия, тромбоцитопения, анурия.

 

Препарат не проникает через плаценту и поэтому безопасен во время беременности.

 

Побочные эффекты очень редки, но аллергия на реополиглюкин изредка возникает.

 

Антикоагулянты, которые можно использовать в акушерской практике, - среднемолекулярный и низкомолекулярный гепарины.

 

Гепарин среднемолекулярный (гепарин содиум) - антикоагулянт прямого действия, блокирует биосинтез тромбина, уменьшает агрегацию тромбоцитов, угнетает активность гиалуронидазы, в некоторой степени активирует фибринолитические свойства крови.

 

После подкожного введения пик действия препарата наблюдается через 3-4 часа. Он не проникает через плаценту и не оказывает никакого действия на плод.

 

Дозы следует подбирать строго индивидуально. Возможно также в/в введение. Об эффективности гепарина свидетельствует увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1,5-2,5 раза по сравнению с нормой.

 

Побочные эффекты: остеопороз, гепарининдуцированные тромбозы, кровотечения у 2-3% пациенток.

 

Многих осложнений можно избежать, используя гепарины низкомолекулярные (ГНМ), которые получают путем деполимеризации: надропарин кальциум (фраксипарин) и дальтепарин содиум (фрагмин).

 

Изменение молекулярной массы сказывается на фармакодинамике и фармакокинетике этих препаратов. Они имеют большую биодоступность (98%, а не 30%, как среднемолекулярный гепарин), больший период полувыведения (Т1/2), поэтому вне беременности их можно вводить раз в сутки. Но следует учитывать, что фармакокинетика ГНМ существенно отличается у одних и тех же женщин вне беременности и во время нее вследствие увеличения в этот период объема циркулирующей плазмы, скорости гломерулярной фильтрации, а также из-за продукции в плаценте гепариназы. ГНМ имеют большую скорость клиренса и больший объем разведения, поэтому их концентрация, достигнув пика, быстрее снижается, особенно в конце беременности. В этот период целесообразнее вводить эти препараты 2 раза в день через 12 часов.

 

У ГНМ есть целый ряд преимуществ перед гепарином средне-молекулярным: они не обладают антитромбиновым свойством и не становятся причиной гипокоагуляции. Противотромботический эффект в основном связан с влиянием на липопротеинассоциированный ингибитор коагуляции. Они способствуют активации фибринолиза, меньше подвержены действию тромбоцитарного фактора -4, поэтому не вызывают иммунообусловленных тромбозов и, по-видимому, гепарининдуцированного остеопороза.

 

Об эффективности ГНМ можно судить по увеличению АЧТВ, а также активированного времени рекальцификации (АВР), тромбоэластограмме (ТЭГ), активированному десятому фактору (анти-Ха) и количеству тромбоцитов.

 

Вне беременности больным АФС назначают антикоагулянты непрямого действия, наиболее часто - варфарин. Этот препарат противопоказан пациенткам во время беременности, так как проникает через плаценту и дает пороки развития (варфариновый синдром).

 

Наиболее опасен варфарин для эмбриона в сроки от 6 до 12 недель беременности. Но если пациентка, имеющая в анамнезе эпизоды тромбоэмболических осложнений, принимала варфарин в тот период, когда забеременела, большой опасности для эмбриона нет. Как только установлена беременность, прием препарата надо прекратить и заменить его гепарином средне- или низкомолекулярным.

 

Что касается вопроса о целесообразности и необходимости лечения женщин с АФС глюкокортикоидами, он вызывает наибольшие дебаты. Вне беременности эти препараты использовать не следует, так как они часто нарушают менструальный цикл и овуляцию. Впервые глюкокортикоиды были применены для лечения женщин с АФС за рубежом в 1983-1985 годах. Назначение преднизолона и аспирина дало неплохие результаты - благополучный исход беременности был у 60-80% из 20 женщин. Лечение преднизолоном большой группы пациенток в 1991 году оказалось успешным в 87% случаев.

 

Однако побочные эффекты преднизолона проявились у всех в виде кушингоидного синдрома, акне, у некоторых отмечены инфекционные нетяжелые осложнения.

 

Позднее многие врачи применяли преднизолонотерапию и у всех наблюдали побочные эффекты: гестационный диабет, гипертензию, инфекционные осложнения. Однако возникали они в тех случаях, когда дозы глюкокортикоидов были более 30 мг в день и применялись длительное время.

 

При использовании малых доз преднизолона - 5-10 мг в день неблагоприятное воздействие глюкокортикоидов на мать и новорожденного не проявляется. Это объясняется тем, что при беременности повышается способность материнской плазмы связывать глюкокортикоиды, ограничивая их перенос через плаценту. Благодаря высокой ферментативной активности плацентарного барьера и разрушению препаратов в печени их действие на плод незначительное.

 

Опыт применения прерывистого плазмафереза для лечения пациенток с АФС свидетельствует о нормализации гемостазиологических, иммунологических, биохимических параметров, детоксикационном эффекте, что дает основание использовать этот метод у женщин с привычным невынашиванием.

 

Таким образом, на этапе подготовки к беременности женщинам с АФС следует проводить антибактериальную, противовирусную, иммуномодулирующую терапию и нормализацию параметров гемостазиограммы. Только после этого разрешается забеременеть.

 

Со 2-й фазы предполагаемого фертильного цикла желательно назначать 5 мг преднизолона или 4 мг метилпреднизолона утром после завтрака, чтобы уменьшить влияние препарата на надпочечники.

 

За 2 дня до ожидаемой менструации женщина должна пройти тест на беременность, и если он положительный, ей проводят исследование гемостазиограммы и определяют уровень ВА.

 

Тактика ведения беременности

 

В I триместре, наиболее опасном периоде для аутоиммунной патологии, контроль за гемостазом необходим каждые 2 недели. Со 2-го дня после овуляции пациентка должна получать 5 мг преднизолона или 4 мг метипреднизолона в день, а также витамины для беременных либо метаболические комплексы, фолиевую кислоту, а при необходимости антиагреганты и/или антикоагулянты.

 

Из антиагрегантов в I триместре предпочтительнее дипиридамол - по 25 мг (1 драже) 3 раза в день.

 

При появлении признаков гиперкоагуляции или растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) добавляют инъекции гепарина среднемолекулярного - по 5 тыс. ME 3 раза в день или ГНМ надропарина калыдиум - подкожно по 0,3 мл (2850 ME) 1-2 раза вдень либо дальтепарина содиум - подкожно по 0,2 мл (2,5 тыс. ME) 2 раза в день до нормализации параметров гемостаза.

 

Альтернативный вариант антикоагулянтной и антиагрегантной терапии - реополиглюкин (400 мл) и гепарин (10 тыс. ME) в/в капельно через день. На курс лечения - 2-3 капельницы.

 

Этот вариант лечения можно использовать практически в течение всей беременности, чтобы избежать длительного приема сочетания глюкокортикоидов и гепарина.

 

Как уже упоминалось, все пациентки с АФС имеют хроническую вирусную инфекцию. В связи с особенностями течения беременности и применением даже минимальных доз глюкокортикоидов возможна ее реактивация. Поэтому в этот период рекомендуется провести 3 курса профилактической терапии, которая состоит из троекратного введения в/в иммуноглобулина по 25 мл через день и вагинальных свечей с вифероном. Малые дозы иммуноглобулинов не подавляют их собственную продукцию в организме, но стимулируют защитные силы. Повторно вводят иммуноглобулин в 24 недели беременности и перед родами.

 

Неотъемлемая часть ведения беременности у пациенток с АФС - профилактика плацентарной недостаточности.

 

Профилактика тромбоэмболических осложнений после родов

 

Послеродовой период наиболее опасен для здоровья женщины с АФС, так как в это время чаще, чем при беременности, наблюдаются тромбоэмболические осложнения.

 

С целью их профилактики необходимо продолжать прием преднизолона в течение 2 недель после родов по 5-10 мг в день. На 3-5-й день после родов надо оценить систему гемостаза. При выраженной гиперкоагуляции целесообразно провести короткий курс гепаринотерапии - подкожно по 10 тыс. или 20 тыс. ME вдень 10-12дней (Дальтепарин содиум предпочтительнее) и назначить аспирин по 100мг в день (лучше тромбоасс или аспирин кардио) в течение месяца.

 

Необходимо рекомендовать родившей женщине диету с ограничением продуктов, повышающих свертывающий потенциал крови (жирное, жареное, копченое), и проводить исследование гемостаза раз в полгода.

 

При появлении боли в суставах, лихорадки, протеинурии и других симптомов аутоиммунных заболеваний показано обследование у специалиста-ревматолога, так как нередко субклинические аутоиммунные нарушения предшествуют манифестным формам аутоиммунных заболеваний.

 

 

Сидельникова В.М.

 

д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, руководитель отделения терапии и профилактики невынашивания беременности Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.