Почему возникает иммунологическое бесплодие?

Несмотря на надежную защиту развивающихся половых клеток, иногда возникают ситуации, когда они подвергаются иммунной атаке.

У мужчин наиболее частой причиной этого являются острые и тупые травмы яичек, сопровождающиеся разрывом семенных каналь­цев и капилляров. При этом антигены попадают в кровь и вызывают иммунный ответ. Если травма была сильной, воспалительный процесс в яичке — орхит — обычно захватывает весь орган, при этом функциональная ткань, которая обеспечивает выработку сперматозоидов, замещается на соединительную ткань. Если повреждение не сопровождалось ярко выраженными болезненными ощущениями, то за счет естественных восстановительных процессов целостность гемато-тестикулярного барьера восстанавливается и выработка спермы продолжается. Но специфические антиспермальные антитела (АСАТ (антиспермальные антитела)), которые начали образовываться после травмы, продолжают циркулировать в сперме и крови и нарушают образование сперматозоидов. При этом объектом иммунной атаки оказываются все сперматозоиды, образовавшиеся как в травмированном, так и в здоровом яичке. В присутствии АСАТ снижается подвижность сперматозоидов, происходит их агглютинация (склеивание между собой), оказывается практически невозможным прохождение через цервикальный канал в матку, нарушается акросомальная реакция2, без чего невозможно оплодотворение яйцеклетки даже «в пробирке». Такая ситуация получила название «аутоиммунное мужское бесплодие». По различным данным, от 5 до 40% мужчин из бесплодных пар имеют АСАТ; по результатам наших исследований, более чем у 20% мужчин причиной бесплодия являются аутоиммунные реакции против сперматозоидов. При этом некоторые врожденные особенности строения половых органов, например варикоцеле3, в несколько раз повышают риск развития иммунного бесплодия и орхита после субклинической травмы мошонки.

Другой причиной развития антиспермального иммунитета являются урогенитальные инфекции. Принято считать, что одной из причин образования АСАТ на фоне инфекций является способность многих бактериальных, вирусных и грибковых организмов прикрепляться к мембране сперматозоидов и вызывать перекрестные реакции (в этом случае антитела вырабатываются не только к возбудителям инфекции, но и к сперматозоидам). Среди наиболее значимых следует назвать хламидии, микоплазмы, вирусы герпеса и папилломавируса. Следует подчеркнуть, что не все антитела, вырабатывающиеся против антигенов сперматозоидов, представляют угрозу для их функционирования. Из более чем 40 антигенов сперматозоидов и семенной плазмы лишь несколько связаны с нарушением оплодотворяющей способности.

АСАТ в слизи, вырабатываемой в канале шейки матки (цервикальной слизи), у женщин встречаются в несколько раз чаще (30—40%), чем у мужчин. Имеются некоторые количества АСАТ и у женщин, способных к зачатию. Возможно, они участвуют в устранении неполноценных сперматозоидов. Когда АСАТ у женщин становится слишком много, эти антитела мешают оплодотворению. В половине случаев выработка у женщины собственных АСАТ является реакцией на попадание в половые пути спермы партнера, содержащей антитела, что делает сперму более иммуногенной. Кроме присутствия мужских АСАТ, антитела против сперматозоидов могут вырабатываться у женщин под действием различных факторов, например при наличии урогенитальных инфекций, при увеличенном содержании лейкоцитов в сперме мужчин с неспецифическим бактериальным простатитом (воспалением предстательной железы), при повышенном количестве сперматозоидов в сперме и т.д. Но в случае наличия АСАТ в сперме у постоянного партнера, особенно класса IgA, антиспермальные антитела в слизи шейки матки у женщин вырабатываются практически всегда, и это резко уменьшает вероятность беременности. Проявлением действия женских АСАТ является неспособность сперматозоидов проникать в слизь шейки матки. Это можно обнаружить при специальных лабораторных тестах, оценивающих взаимодействие сперматозоидов с цервикальной слизью.

Имеются многочисленные данные о снижении успеха ЭКО и ПЭ" в тех случаях, когда АСАТ имеются не только в цервикальной слизи, но и в сыворотке крови женщин. По некоторым данным, АСАТ у женщин могут также оказывать вредное влияние на раннее развитие эмбриона, имплантацию и течение беременности. При наличии антиспермальных антител часто наблюдается невынашивание бе­ременности.

Длительное присутствие в матке вирусов и условно-патогенных микроорганизмов также может приводить к иммунологическому бесплодию. Такие микробы являются препятствием для создания в предымплантационный период местного угнетения иммунитета внутри матки. Это угнетение необходимо для формирования барьера, который защищает зародыш от антител, способных его атаковать. Поэтому инфекцию рассматривают как один из основных факторов развития привычного выкидыша: женщины, страдающие невынашиванием беременности, в 60—75% случаев страдают хроническим воспалением эндометрия (внутреннего слоя матки).

Антифосфолипидный синдром (АФС) также является одной из причин привычного выкидыша. Зачастую единственным проявлением антифосфолипидного синдрома является именно невынашивание беременности. Фосфолипиды являются важной составляющей всех биологических мембран (к биологическим мембранам относятся стенки клеток), поэтому появление антифосфолипидных антител может стать причиной воспаления, вызвать нарушения свертывания крови, следствием чего являются недостаточность кровообращения в плаценте, тромбозы кровеносных сосудов, инфаркты (не снабжающиеся кровью участки) в плаценте. АФС обнару­живают у 27—31 % женщин с привычным выкидышем. Полагают, что у женщин с АФС образование тромбов в плаценте обусловливает потерю плода в основном после 10 недель беременности. Частота АФС повышается на 15% с каждым следующим выкидышем. Таким образом, АФС является не только причиной, но и осложнением привычного невынашивания беременности.

При выявлении аутоиммунного бесплодия и причин невынашивания беременности имеет значение обнаружение аутоантител к гор­монам, то есть антител к своим гормонам (наиболее изучен гормон ХГЧ), а также антитела против ДНК.

Проявлением иммунологического конфликта матери и плода является гемолитическая болезнь плода. Она возникает, когда на эритроцитах плода имеется специфический антиген, полученный от отца и называемый резус-фактором, а у матери такой белок отсутствует (резус-отрицательная кровь). В результате у женщины могут начать вырабатываться антитела против эритроцитов плода, которые приводят к разрушению его эритроцитов. Поскольку в норме плод достаточно эффективно изолирован от иммунных клеток матери, такая реакция обычно развивается уже перед самыми родами или в момент родов, и плод не успевает пострадать. Но эти антитела будут представлять опасность для следующего резус-положительного плода.

Еще одним иммунологическим осложнением является тромбоцитопения — повреждение под действием материнских антител тромбоцитов плода. Обычно при этом снижены вес плода, содержание в крови лейкоцитов и лимфоцитов. Установлено, что в 3 из 4 случаев тромбоцитопения сопровождается наличием антител против отцовских HLA-антигенов плода.

Все описанные синдромы являются отражением гипериммунных состояний, то есть таких состояний, при которых система иммуните­та работает слишком активно. Но в последние годы появились данные, что причиной патологии беременности может явиться и отсутствие иммунологического распознавания матерью плода. Было показано, что женщины, близкие с мужем по HLA-антигенам, например родственники, часто страдают привычным выкидышем. Исследования HLA-антигенов матери и плода при невынашивании беременности показали, что совпадающие с матерью по HLA-антигенам IIкласса плоды отторгаются чаще всего. Оказалось, что развитие «терпимости» иммунной системы матери к плоду при беременности является разновидностью активного иммунного ответа, предполагающего на начальном этапе распознавание и активную переработку чужеродных антигенов. Трофобласт, распознанный организмом матери, обусловливает не реакцию отторжения, а реакцию наибольшего иммунологического благоприят­ствования.

Диагностика и лечение

Диагностика иммунологического бесплодия должна быть комплексной, причем к специалистам — андрологу и гинекологу — должны обратиться обязательно оба супруга.

Мужчинам. Первым и обязательным этапом обследования является комплексное исследование спермы. Обнаружение АСАТ лю­бым из лабораторных методов (MAR-тест, 1ВТ-тест, ИФА/ELISAи др.) позволяет установить существование аутоиммунных реакций против сперматозоидов. Если АСАТ покрыты более 50% подвижных сперматозоидов, ставится диагноз «мужское иммунное беспло­дие». Поскольку нередко причиной развития антиспермального иммунитета являются урогенитальные инфекции, обязательно надо обследоваться на хламидии, микоплазмы, герпес и другие возбудители. При этом нужно помнить, что выявляемость этих микроорга­низмов у мужчин даже при использовании современных методов диагностики, таких как, полимеразная цепная реакция (метод обнаружения микроорганизмов по их специфическим ДНК и РНК), далеко не 100%.

Лечение мужского иммунного бесплодия базируется на данных об установленных причинах формирования данного состояния и может включать оперативные вмешательства, направленные на устранение непроходимости семявыносящего тракта и нарушений кровообращения, назначение различных гормональных и негормональных лекарственных препаратов, применение методов отмывки спермы для удаления антител с поверхности сперматозоидов с сохранением их функции. Нужно быть готовым к тому, что лечение может быть длительным. При отсутствии эффекта лечения в течение года может быть рекомендовано ЭКО и ПЭ с применением инъекции сперматозоидов непосредственно внутрь яйцеклетки (ИКСИ).

Женщинам. К развитию иммунологических нарушений часто приводят хронические воспалительные заболевания и генитальные инфекции, нередко у женщины обнаруживается эндометриоз (разрастание эндометрия — клеток внутреннего слоя матки в нетипичных местах).

Для обнаружения АСАТ у женщин применяются посткоитальный тест (ПКТ), тест взаимодействия сперматозоидов с ЦС «на стек-ле»(проба Курцрока-Мюллера) и непосредственное определение АСАТ. Привычный выкидыш, определяемый как две и более клинически обнаруженных потерь беременности на сроке до 20 недель, требует кариотипирования — определения числа и целостности хромосом в клетках трофобраста: в основе 60—70% ранних самопроизвольных выкидышей лежит изгнание генетически неполноценного эмбриона; полезно также определение динамики бета-ХГЧ и прогестерона.

При обследовании пациенток с невынашиванием беременности в обязательном порядке проводят исследование крови на аутоантитела.

Обычно проводится определение антител к фосфолипидам, к ДНК и к факторам щитовидной железы. Важное диагностическое значение для распознавания иммунных форм невынашивания беременности имеет определение генотипа супругов по HLA-антигенам IIкласса. Желательно проведение определения HLA-DRи -DQантигенов.

Методы лечебных воздействий при иммунологических нарушениях репродуктивной функции у женщин зависят от характера нарушений, степени нарушений и общего состояния пациентки. Обычно лечение включает три этапа:

* общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний;

* подготовка к беременности;

* лечение во время беременности.

Обнаружение АСАТ в цервикальной слизи требует регулярного применения @#$%&ов для исключения попадания спермы в половые пути и уточнения причин иммунных реакций против сперматозоидов: АСАТ у мужа, инфекции, гормональные нарушения и др. Лечение включает меры специфического и неспецифического характера, в качестве дополнительного способа лечения может быть рекомендована внутриматочная инсеминация спермой мужа. При обнаружении значимых количеств АСАТ в сыворотке крови лечение может потребовать продолжительно периода. Инсеминации и ЭКО до нормализации количества АСАТ в крови не рекомендуются.

Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний направлено на устранение иммунодефицитного состояния, выяв­ленного при обследовании пациентки, лечение воспалительных заболеваний половых органов и генитальных инфекций, устранение дисбактериоза кишечника и влагалища, проведение общеукрепляющего лечения и психологической реабилитации. При этом нужно иметь в виду, что в настоящее время, несмотря на довольно значительное количество препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами, их применение при лечении беременных резко ограничено. По-прежнему активно применяется иммуноцитотерапия — введение женщине лимфоцитов мужа или донора. Метод может успешно применяться как при избыточных реакциях иммунной системы матери против плода, так и при совпадении генотипа супругов по HLA.

Наиболее успешным лечение невынашивания беременности бывает тогда, когда иммунологическая подготовка к беременности начинается как минимум за месяц до прекращения предохранения. Конкретные лечебные мероприятия определяет врач-гинеколог. Независимо от исходных нарушений, после наступления беременности большое значение имеет периодическое исследование показателей гемостаза и анализа крови на аутоантитела с проведением адекватной коррекции в случае обнаружения отклонений.

Собственный опыт и данные научной литературы свидетельствуют, что бесплодие и осложнения беременности, связанные с наруше­нием регулирующей функции иммунной системы, в настоящее время в большинстве случаев излечимы.

Владимир Божедомов