Имплантация эмбриона
Запись опубликована Осеннее счастье
1 395 просмотров
Блог в принципе сохраняю для себя, так как в дневнике не удобно.
Имплантация эмбриона в полости матки - сложный, многоступенчатый процесс, регуляция которого осуществляется при помощи большого количества гуморальных факторов и разнообразных межмолекулярных и межклеточных взаимодействий. Повышение результативности существующих методов лечения бесплодия, в том числе методов ВРТ, и разработка новых методов невозможны без изучения механизмов регуляции имплантации - одного из наиболее хрупких звеньев в становлении симбиотических взаимоотношений эмбриона и материнского организма.
Известно, что оплодотворенная яйцеклетка попадает в полость матки на стадии морулы на 4-й день после овуляции. На 5-й день морула развивается в бластоцисту [44]. Материнский эндометрий восприимчив к имплантирующейся бластоцисте только в пределах строго ограниченного во времени "окна имплантации" [5]. Наиболее вероятно, что у человека начало "окна имплантации" приходится на 7-й день после оплодотворения/овуляции [44]. Появление в эндометрии трансмембранного гликопротеина Muc 1 ограничивает временные рамки "окна имплантации" [12].
Во время фаз аппозиции и прикрепления на наружной мембране бластоцисты образуются многочисленные микровыпячивания, в результате чего она входит в тесный контакт с маточным эпителием, что знаменует собой переход в стадию адгезии (внедрения). Электроотрицательный заряд на поверхности эпителиальных клеток способствует сближению бластоцисты с поверхностью эндометрия [57]. Последующая стадия инвазии трофобласта завершает процесс имплантации и характеризуется глубоким проникновением бластоцисты в эпителий матки.
Синцитиотрофобласт эмбриона вторгается между эпителиальными клетками и прорастает в сторону базального слоя. Над погрузившейся в толщу эндометрия бластоцистой происходит полное смыкание покровного эпителия [5, 44].
Успех имплантации во многом зависит от синхронности обмена сигнальными молекулами между матерью и эмбрионом в ходе "диалога", который характеризуется интенсивными молекулярными взаимодействиями между клетками и тканями и экспрессией эффекторных молекул, факторов роста и цитокинов, осуществляющих паракринную, аутокринную и интракринную регуляцию столь сложного процесса [2, 69-71].
Межмолекулярные взаимодействия модулируют как дальнейшее развитие и "поведение" бластоцисты, так и распознавание беременности и адаптацию к ней организма матери.
Перед имплантацией ткани, составляющие секреторный эндометрий, в частности железистый эпителий, покровный эпителий, стромальные клетки, стромальные сосуды, внеклеточный матрикс, претерпевают различные морфологические, клеточные и молекулярные изменения, некоторые из них очень непродолжительные [31, 44].
Перед имплантацией ткани, составляющие секреторный эндометрий, в частности железистый эпителий, покровный эпителий, стромальные клетки, стромальные сосуды, внеклеточный матрикс, претерпевают различные морфологические, клеточные и молекулярные изменения, некоторые из них очень непродолжительные [31, 44].
В период имплантации митотическая активность клеток железистого эпителия увеличивается, что коррелирует с возрастающей концентрацией эстрадиола [64]. Секреторная активность желез достигает максимума. К характерным морфологическим изменениям желез эндометрия, наблюдающимся только в секреторную фазу, относятся образование гигантских митохондрий, отложение гликогена, формирование систем ядерных каналов [44].
Покровный эпителий матки первым контактирует с бластоцистой, в результате чего в нем происходят анатомические и молекулярные изменения, обеспечивающие восприимчивость эндометрия к нидации эмбриона. В период имплантации в нем образуются микровыпячивания (пиноподии) на апикальной поверхности эпителия, направленные к слизистой оболочки матки. Они появляются в середине секреторной фазы менструального цикла и сохраняются в течение 48-72 ч. Этот процесс стимулируется прогестероном и ингибируется эстрогенами [63]. Появление пиноподий соответствует по времени началу "окна имплантации", которое появляется в период максимальной рецепторной активности эндометрия [44].
Основными регуляторами морфологических изменений функционального слоя эндометрия в течение менструального цикла и в периимплантационном периоде считаются синтезируемые в яичниках стероиды [63, 66]. Только подготовленный циклическим стероидным воздействием эндометрий готов к приему бластоцисты и восприятию ее гуморальных сигналов [33].
Практически для всех видов млекопитающих в репродуктивном цикле характерны две следующие закономерности:
1) возрастающая секреция эстрогенов в фазу селекции и развития фолликулов, которая в хронологическом плане лишь косвенно влияет на имплантацию;
2) выработка значительных количеств прогестинов в секреторную фазу цикла, что совпадает по времени с имплантацией. Выраженная эстрогеновая секреция в эту фазу характерна далеко не для всех видов млекопитающих [25].
Считается, что в отличие от прогестерона эстрогены влияют на имплантацию опосредованно [37, 54].
Эстрадиол выступает в качестве пермиссивного агента, тогда как прямое действие оказывают локальные, регулируемые им факторы - цитокины, молекулы адгезии, факторы роста [41, 71, 75].
Установлено, что для полноценной пролиферации эндометрия в течение фолликулярной фазы нормального менструального цикла необходима концентрация эстрадиола в маточном кровотоке в пределах 200 - 400 пг/мл при одновременном содержании прогестерона не более 4 нг/мл [63]. Нормальная имплантация возможна при концентрации эстрадиола 50-100 пг/мл в сыворотке крови. Таким образом, уровень эстрадиола в периферической крови не всегда может являться прогностическим фактором в отношении успеха имплантации [66].
Более того, решающую роль в имплантации играет не столько абсолютное содержание стероидных гормонов, действующих на ткани-мишени органов репродуктивной системы, и морфологическая структура эндометрия, сколько его рецептивность, т.е. количество функционально полноценных рецепторов ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам [4, 7].
Эстрогены одновременно с пролиферацией клеток эпителия стимулируют развитие секреторного аппарата клетки и синтез рецепторов к эстрогенам и прогестерону, посредством взаимодействия с которыми и осуществляется многогранное действие гормонов на клетки [4, 7].
Одной из причин низкого имплантационного потенциала эмбрионов, получаемых в программах ЭКО, считают нарушение экспрессии эмбриональных рецепторов ФРТ, в результате чего выживаемость эмбрионов понижается из-за дефицита аутокринной стимуляции [73]. Предполагают, что уровень секреции ФРТ может быть прогностическим маркером успешности имплантации и качества полученных эмбрионов в программе ЭКО [58].
При имплантации в клетках эндометрия выявлена экспрессия фактора роста кератиноцитов (ФРК). Последний принадлежит к семейству ФРФ, является выраженным паракринным регулятором, продуцируется стромальными клетками, но действует преимущественно на эпителиальные клетки эндометрия, которые имеют к нему соответствующие рецепторы.
Рецепторы этого фактора роста обнаруживаются также на бластоцисте и эмбрионах на более поздней стадии развития, имплантирующихся in vitro, что, по мнению авторов, подтверждает существование паракринного контроля имплантации [30].
В экспериментах in vitro показано, что ФРК является мощным митогеном, действующим как мезенхимальный медиатор роста, дифференцировки и морфогенеза эпителиальных клеток. Избыточная экспрессия ФРК in vivo вызывает гиперплазию эпителиальных тканей в различных органах. В репродуктивной системе уровень ФРК регулируется циркулирующими гормонами, в частности, его секреция увеличивается в периоды интенсивного роста клеток [30].
Однако собственно имплантации предшествуют определенные процессы, развивающиеся в эндометрии в секреторной фазе цикла. В соответствии с этим представлением, реакция эндометрия в ходе имплантации делится на три фазы [25]:
1. Первая фаза. Находится под контролем эстрогенов и прогестерона и характеризуется изменениями в покровных и железистых эпителиальных клетках эндометрия, результатом чего является подготовка к аппозиции и присоединению бластоцисты. Гормональные влияния на эндометрий зависят от присутствия ядерных рецепторов к стероидным гормонам. Нарастание концентрации рецепторов наблюдается в направлении от функционального слоя к базальному, что коррелирует с установлением максимальной рецептивности матки, необходимой для имплантации. Параллельно с изменениями в системе стероидных рецепторов клетки эпителия претерпевают изменения в структуре цитоскелета и профиле секреции белков. Эти изменения могут быть предотвращены антагонистами прогестероновых рецепторов в лютеиновой фазе цикла.
2. Вторая фаза. Модуляция гормональных стероидных эффектов эмбриональными факторами. Начало секреции бластоцистой хорионического гонадотропина и других белков ранней беременности вызывает дополнительные изменения в клетках эндометрия. В клетках покровного эпителия происходит эндорепликация, образуются "эпителиальные бляшки". Железистый эпителий отвечает на действие эмбриональных регуляторных факторов модификацией главного секреторного продукта - гликоделина, дающего иммунный протекторный эффект в отношении наступающей беременности. Стромальные фибробласты начинают процесс своей дифференцировки, приобретают децидуальный фенотип, начинают экспрессировать актиновые филаменты.
3. Третья фаза. Инвазия трофобласта и перестройка стромального компонента эндометрия, гладкомышечных клеток, эндотелия кровеносных сосудов. При этом на покровном эпителии исчезают "эпителиальные бляшки", железистый эпителий остается высоко секреторно активным. В этой фазе заканчивается трансформация фибробластов в децидуальные клетки, которые начинают экспрессировать весь комплекс ростовых факторов, свойственных ранней беременности.
Хорошими маркерами эндометриальной функции и готовности эндометрия к имплантации являются адгезионные молекулы, роль которых в регуляции имплантации стала интенсивно изучаться в последние годы.
К молекулам адгезии относятся 4 семейства белков: интегрины, кадгерины, селектины и семейство иммуноглобулинов.
В процессе имплантации обмен сигналами между эмбрионом и эндометрием осуществляется в том числе посредством молекул адгезии. Интересно, что добавление некоторых молекул адгезии в культуральную среду улучшало качество эмбрионов и повышало частоту имплантации и наступления беременности в программе ЭКО [26, 75].
Несмотря на достигнутые успехи в понимании некоторых механизмов имплантации, до сих пор остается невыясненным ряд вопросов, касающихся регуляции последовательности событий в секреторном эндометрии и установлении взаимодействия между развивающимся эмбрионом и рецептивным эндометрием. Мы только начинаем понимать механизмы действия ряда гуморальных факторов и эффекторных молекул в регуляции такого рода взаимоотношений. Несомненно, решение этих вопросов позволит значительно продвинуться в оптимизации существующих и создании новых методов преодоления бесплодия.
1 комментарий
Рекомендованные комментарии