ПОДАВЛЕНИЕ ПРОЛИФЕРАЦИИ, АНГИОГЕНЕЗА И ПРОДУКЦИИ ФАКТОРОВ РОСТА В СОЧЕТАНИИ С ИНДУКЦИЕЙ АПОПТОЗА И АКТИВНОСТИ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ В ЛЕЙОМИОМАХ МАТКИ ПРИ ТЕРАПИИ УЛИПРИСТАЛОМ Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Россия

Молекулярно-биологические механизмы влияния селективных модуляторов рецепторов прогестерона, к которым относится улипристала ацетат (УЛ), на лейо- миомы матки (ЛМ) изучены, главным образом, in vitro. В культуре ткани ЛМ доказано подавление ими пролиферативной активности и индукция апоптоза лейомиоцитов, а также снижение продукции ими факторов роста и коллагена в сочетании с повыше- нием синтеза матриксных металлопротеиназ. На клиническом материале показано, что курс терапии УА приводит к усилению апоптоза, подавлению пролиферативной и митотической активности клеток ЛМ. Однако значительное уменьшение размеров ЛМ при терапии УА, в которых строма составляет большую часть их объема, позво- ляет предположить влияние УА также на ангиогенез и метаболизм экстрацеллюляр- ного матрикса. Целью исследования явилось выяснение молекулярно-биологических механиз- мов влияния УА на ЛМ in vivo. Проведено комплексное гистологическое, иммуноморфологическое и морфоме- трическое исследование 31-й ЛМ, удаленной в ходе миомэктомий у пациенток после трехмесячного курса терапии УА (препарат Эсмия®, 5 мг в сут., основная группа)

в сравнении с 10-ю ЛМ у женщин без предоперационной гормональной терапии или контрацепции (группа сравнения). Возраст пациенток основной группы составил, в среднем, 38,25±4,6 лет, группы сравнения – 40,2±4,4 лет. По данным УЗИ и МРТ диаметр доминирующего узла ЛМ в основной группе был равен 9,1±1,7 см., в группе сравнения – 4,0±1,9 см. Клинические симптомы в основной группе были представ- лены в 28 наблюдениях (90%) менометроррагиями, 3 женщины (10%) были опери- рованы в целях подготовки к беременности. В группе сравнения у всех пациенток отмечены менометроррагия, симптомы сдавления органов малого таза. После трехмесячного курса терапии УА у всех женщин основной группы в тече- ние 4–10 суток от начала лечения развилась аменорея (нормальный цикл восстано- вился в течение 4-х недель после завершения лечения), а по данным УЗИ и МРТ объем ЛМ уменьшился, в среднем, на 38% (от 12 до 54%), что соответствует дан- ным международных исследований PEARL I, II и III. Результаты исследования показали, что УА вызывает уменьшение объема ЛМ не только вследствие индукции апоптоза клеток опухоли, снижения их пролифера- тивной и митотической активности, но и благодаря подавлению ангиогенеза, про- дукции факторов роста (VEGF, EGF, FGF-2, TGF-β1) в сочетании с повышением про- дукции матриксных металлопротеиназ (MMP-2, -10, -12) и снижением – их тканевых ингибиторов (TIMP-1, -2, -3). Это приводит к редукции сосудистого русла, ремодели- рованию и уменьшению объема экстрацеллюлярного матрикса ЛМ. Одновременное влияние на паренхиматозный компонент, ангиогенез и экстрацеллюлярный матрикс объясняет механизм быстрого, выраженного и пролонгированного уменьшения объ- ема ЛМ под влиянием УА.

Сложно читать, но умная статья нужно прочитать.

Взято

Миому матки принято считать гормонально – зависимой опухолью миометрия. Основным гормоном, оказывающим решающее влияние на формирование и рост миомы матки, является прогестерон. Прогестерон значительно повышает экспрес- сию ингибитора апоптоза bcl-2 (основной маркер подавления апоптоза) в клетках миомы, и максимальная концентрация bcl-2 наблюдается именно в секреторную фазу. В то время как эстрогены лишь незначительно влияют на концентрацию этого прото- онкогена. Следовательно, прогестерон способен влиять на рост миомы посредством блокирования апоптоза, что приводит к увеличению времени жизни опухолевых кле- ток, а также повышает их пролиферативную активность. Иммуногистохимические исследования показали, что до 90% клеток лейомиом матки экспрессируют актив- ные рецепторы прогестерона. При терапии селективными модуляторами рецепто- ров прогестерона (СМРП) в эндометрии развиваются обратимые изменения, полу- чившие название РАЕС (PRM- Associated Endometrial Changes) – изменения эндоме- трия, ассоциированные с использованием этих препаратов. Доказана безопасность и эффективность улипристала ацетата (УА) при подготовке больных с миомой матки к органосохраняющим операциям (миомэктомии и т.д.), причем в ряде наблюдений в связи с выраженной регрессией опухоли удается избежать хирургического вмеша- тельства. Наше исследование проводилось на базе кафедры репродуктивной меди- цины и хирургии ФПДО МГМСУ им. А.И. Евдокимова. Исследование базировалось на обследовании 65 женщин с симптомной миомой матки (маточные кровотечения, постгеморрагическая анемия, наличие симптомов давления в малом тазу), в воз- расте 35–45 лет. 25 пациенток получали 13-недельное лечение СМПР (улипристала ацетат) в суточной дозе 5 мг, 30 женщин – а-ГнРГ (бусерелина ацетат) в дозе 3,75 мг внутримышечно 3 раза с интервалами в 28 дней. В качестве контроля использовали данные десяти пациенток, которые предпочли проведение операции без предвари- тельного гормонального лечения. До проведения хирургического лечения пациент- кам всех групп с целью исключения гиперпластических процессов эндометрия была проведена пайпель-биопсия эндометрия. Проведено комплексное гистологическое и иммуноморфологическое исследование 16 удаленных миом в ходе проведенных операций после курса терапии УА (основная группа) в сравнении с 10 лейомиомами после операций у женщин без предоперационной гормональной терапии. Обе схемы лечения способствовали уменьшению размеров максимальных миоматозных узлов, на 13 неделе, в среднем, уменьшение составило 23,9 % в группе получавших 5 мг улипристала ацетата, и 11,25% в группе получавших бусерелина ацетат. Аменорея была индуцирована быстрее у пациенток, получавших улипристала ацетат по срав- нению с теми, кто получал бусерелина ацетат. Аменорея наступала в среднем в тече- ние 6 дней при приеме УА, а-ГнРГ – 28 дней. Процент пациенток, у которых на 13 неделе был достигнут контроль над маточными кровотечениями (количество балловпо шкале РВАС < 75 в течение предшествующих 4 недель), составил 98% в группе пациенток, получавших 5 мг УА, и 79% в группе пациенток, получавших бусере- лина ацетат. Менструация и овуляция восстанавливались через месяц после оконча- ния лечения. На 13 неделе средняя толщина эндометрия составила 18 мм в группе, получавших 5 мг УА и 5,1 мм в группе, получавших бусерелина ацетат. Эндометрий после лечения СМРП получил название (РАЕС). Гистологически в соскобах эндоме- трий характеризовался нарушением расположения и строения желез c кистозным расширением просвета; железы расширены, но выстланы неактивным эпителием, который тоньше, чем в нормальной пролиферативной фазе, и часто выглядел упло- щенным и атрофичным. Эпителий желез характеризовался нефизиологическими доброкачественными изменениями. Эти изменения разрешились через месяц после лечения. Иммуноморфологическое исследование эндометрия продемонстрировало низкую пролиферативную активность эпителия желез и стромы, большой разброс экспрессии индуктора апоптоза Bax и ингибитора апоптоза bcl-2, не соответствую- щий фазам пролиферации или секреции. В сравнении с инъекциями а-ГнРГ улипристала ацетат способствовал оста- новке маточного кровотечения, коррекции анемии и уменьшению размеров миомы. В клетках лейомиом, подвергнутых воздействию улипристала ацетата до операции, отмечали значительно более высокую частоту возникновения апоптоза в сравнении с лейомиомами пациенток, получавших лечение а-ГнРГ и лейомиомами без предо- перационного гормонального лечения. УА в дозировке 5 мг в сутки более эффек- тивен, чем инъекции бусерелина ацетата 1 раз в месяц у пациенток с симптомной миомой матки в качестве предоперационной подготовки. Shamugiya N.M., Adamyan L.V., Sonova M.M.,