Тромбофилия - это повышенная склонность организмачеловека к образованию тромбов. Может быть приобретенная инаследственная (врожденная). Проявление заболевания у носителейгенетических тромбофилических мутаций в большой степени зависит отвозраста, пола, факторов окружающей среды и других иных мутаций.Носители аллеля болезни могут не иметь никакой клинической симптоматикизаболевания до появления внешних факторов. К последним относятся:беременность, послеродовый период, иммобилизация, хирургическоевмешательство, травма, опухоли, прием гормональных препаратов с цельюконтрацепции или заместительной терапии.

Тромбофилические состояния в акушерстве являются одной из важныхпричин невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности. Ктому же гипергомоцистеинемия и гомозиготное состояние по МТНFR являютсяфакторами риска развития некоторых врожденных пороков развития (дефектынервной трубки плода, расщелины губы и неба, некоторые виды врожденныхпороков сердца, почек и др.).

К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию, относят следующие формы генетически обусловленных тромбофилий:

• Дефицит антитромбина III
• Дефицит протеина С
• Дефицит протеина S
• Мутация фактора V (лейденовская мутация) G1691A (синонимы: Arg506Glu, R506Q)
• Мутация гена протромбина G20210А
• Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)

Обследование для выявления редких причин тромбофилий необходимо в случаях, если были:

• в семейном анамнезе — тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников;
• достоверные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет;
• рецидивирующие тромбозы у больной и ближайших родственников;
• тромбоэмболические осложнения при беременности и после родов при использовании гормональной контрацепции;
• повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойки плаценты;
• раннее начало преэклампсии,

  Ссылки скрыты.

---

Дефицит антитромбина III

---

Антитромбин III - естественный антикоагулянт, на долю которогоприходится 75% всей антикоагулянтной активности плазмы, гликопротеин смолекулярной массой 58 200 и содержанием в плазме 125-150 мг/мл.Первичная структура антитромбина III состоит из 432 аминокислот. Онблокирует протромбиназу - инактивирует факторы ХПа, ХIа, Ха, IХа,VIIIа, калликреин и тромбин.В присутствии гепарина активность антитромбина III увеличивается болеечем в 2000 раз. Дефицит антитромбина III наследуетсяаутосомно-доминантно. Большинство носителей этой патологиигетерозиготы, гомозиготы погибают очень рано от тромбоэмболическихосложнений. В настоящее время описано до 80 мутаций гена,расположенного на длинном плече хромосомы 1. Встречаемость этойпатологии сильно варьирует у разных этнических групп.

Эпидемиология
У европейского населения частота дефицита антитромбина III составляет 1:2000-1:5000. По некоторым данным - 0,3% в популяции. Среди больных с тромбоэмболическими осложнениями частота дефицита антитромбина III составляет 3-8%.

Наследственный дефицит антитромбина III может быть 2 типов:

1. I тип — снижение синтеза антитромбина III как следствие мутации гена;
2. II тип — снижение функциональной активности антитромбина III при его нормальной продукции

Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина III:

• тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериальные тромбозы не характерны для этой патологии);
• привычное невынашивание беременности;
• антенатальная гибель плода;
• тромбофилические осложнения после приема оральных контрацептивов

Функциональную активность антитромбина III определяют по способностиобразца плазмы ингибировать известное количество тромбина или фактораХа, добавленного к образцу в присутствии или отсутствие гепарина.При низкой активности антитромбина III основные тесты коагуляции неизменены, тесты на фибринолиз и время кровотечения нормальные,агрегация тромбоцитов в пределах нормы. При гепаринотерапии нетхарактерного адекватного увеличения АЧТВ.

Лечение
В норме уровень антитромбина составляет 85-110%. При беременности он несколько снижен и составляет 75-100%. Нижняя граница концентрации антитромбина III изменчива, поэтому необходимо учитывать не только уровень, но и клиническую ситуацию. Однако приснижении уровня антитромбина III ниже 30% пациенток погибают от тромбозов.

Основу лечения дефицита антитромбина III составляютпротивотромботические средства. При наличии симптомов тромбофилиилечение проводить необходимо, и это не дискутируется. Для этих целейиспользуют свежезамороженную плазму (как источник антитромбина III),низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, надропарин кальция,далтепарин натрия). При низком уровне антитромбина III гепарин натрияне применяют, так как возможны гепаринорезистентность игепарининдуцированные тромбозы.

При беременности препаратами выбора служат низкомолекулярные гепарины, дозы их подбирают индивидуально под контролем гемостазиограммы. Критическими признают II и III триместры беременности, когда растет коагуляционный потенциал крови, а уровень антитромбина III снижается.

Вне беременности пациенткам может быть рекомендован длительный прием антагонистов витамина К (варфарин).

---

Дефицит протеина С

---

Протеин С - естественный антикоагулянт, зависимый от витамина Кгликопротеин, синтезируется в печени в неактивной форме.Активированный протеин С - сериновая протеаза, функция которойнаправлена на инактивацию факторов Vа и VIIIа, важный регуляторактивности тромбина на поверхности эндотелия. Протеин С активируетсяпри взаимодействии тромбина с тромбомодулином. Эта связь ускоряетобразование тромбина в форму активированного протеина С. Активностьпротеина С усиливается его кофактором - протеином S. Активированныйпротеин С протеолитически инактивирует факторы Vа и VIIIа в присутствиипротеина S, фосфолипида (поверхность эндотелия) и кальция, ингибируядальнейшую активацию тромбина.

В норме уровень протеина С составляет 65-145%. При беременности он несколько повышается и составляет 70-150%, еще больше он повышается в послеродовом периоде.

Врожденный дефицит протеина С обусловлен мутацией гена. Ген протеина С расположен на хромосоме 2. Известно более 150 мутаций гена. Очень часто дефицит протеина С сочетается с мутацией фактора V. Дефицит протеина С встречают несколько чаще, чем дефицит антитромбина III, среди больных с тромбозами и тромбоэмболиями эту патологию отмечают примерно у 10% больных.Дефицит протеина С наследуется аутосомно-доминантно. Уровень протеина С у гетерозиготных носителей равен 30-60% от нормы, гомозиготные практически не имеют протеина С и погибают внутриутробно или сразу после рождения.

Наследственный дефицит протеина С может быть 2 типов:

1. I тип — снижение количества протеина С;
2. II тип — снижение активности протеина С при его нормальном уровне

Клинические проявления дефицита протеина С:

• привычная потеря беременности, мертворождения, плодовые потери (до 27,9%);
• венозные тромбозы и тромбоэмболии в возрасте 20-30 лет любых локализаций;
• некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непрямыми антикоагулянтами);
• повышение риска тромбозов при применении оральных контрацептивов;
• практическое отсутствие артериальных тромбозов

---

Дефицит протеина S

---

Протеин S - неэнзиматический кофактор протеина С в инактивации факторов Vа и VIIIа, обладает своей независимой от протеина С антикоагулянтной активностью.

Протеин S, так же, как и протеин С, зависим от витамина К исинтезируется в печени. В кровообращении он существует в 2 формах -свободного протеина S и связанного с С4-компонентом комплемента. Внорме 60-70% протеина S связано с С4-компонентом комплемента -регулятором классического пути системы комплемента. Уровень связыванияпротеина S с С4-компонентом комплемента определяет содержаниесвободного протеина S. Только свободная форма протеина S служиткофактором активированного протеина С (АРС).

В норме уровень протеина S в плазме составляет 80-120%. Прибеременности уровень и свободного, и связанного протеина S снижен исоставляет 60-80% и ниже в послеоперационном периоде. Дефицит протеинаS наследуется аутосомно-доминантно. Носители мутации гена чащегетерозиготны, носителей-гомозигот встречают редко. Обнаружено, что генпротеина S расположен на хромосоме 3. В настоящее время известно до 70мутаций гена протеина S.

Наследственный дефицит протеина S может быть 2 типов:

1. I тип — снижение уровня свободного протеина S, связанного с С4-компонентом комплемента, в пределах нормы;
2. II тип — снижение уровня свободного и связанного протеина S

По данным исследователей, частота потери беременности составляет 16,5%. Чаще наблюдают мертворождения, чем ранние потери беременности.

Лечение
Пациенты с дефицитом протеина С и S рефрактерны к гепарину натрия и антиагрегантам. Однако при острых тромботических осложнениях обосновано применение гепарина натрия и затем низкомолекулярных гепаринов. Как источник протеинов С и S используют свежезамороженную плазму в сочетании с гепарином натрием. Вне беременности при тромбофилии длительное время применяют варфарин.

---

Мутация фактора V (лейденовская мутация, резистентность к протеину С)

---

Мутация фактора V стала наиболее частой генетической причиной тромбофилии у европейского населения. Впервые она былавыявлена и описана группой ученых, работавших в городе Лейден (Нидерланды). Отсюда она и получила свое название - "мутацияЛейден".

Лейденская мутация гена V фактора свертывания кровихарактеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин впозиции 1691. Это приводит к замене аминокислоты аргинина нааминокислоту глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейсяпродуктом этого гена. Напомним, что каждую аминокислоту кодирует тринуклеотида ДНК, называемые кодоном. Поэтому лейденская мутация можетобозначаться как G1691A (гуанин на аденин); Arg506Gln (аргинин наглютамин) или R506Q (R — однобуквенное обозначение аргинина, Q —однобуквенное обозначение глютамина). Все три обозначения являютсясинонимами одной и той же мутации.При такой замене фактор V не расщепляется естественным антикоагулянтомпротеином С в положении 506, как это происходит в норме, а становитсяустойчивым к его действию. Возникает резистентность V фактора кпротеину С. В результате этой резистентности в крови повышаетсяконцентрация V фактора свертывающей системы, что приводит к тромбозам.

При мутации фактора V возникает пожизненный риск тромбозов, который почти в 8 раз выше, чем без мутации, а при гомозиготномносительстве - почти в 90 раз. Тромбозы чаще возникают в ответ на провоцирующие факторы, одним из которых служит беременность.По данным М. Кирferminc и соавт. (1999), 25-50% пациенток с отслойкой плаценты носят ген лейденовской мутации.

Диагностику лейденовской мутации фактора V чаще проводят путем определения АЧТВ без активированного протеина С и c ним. Резистентность к активированному протеину С устанавливается по способности плазмы больного противостоять пролонгированию АЧТВ, вызванному добавлением активированного протеина С. Чувствительность анализа составляет 85%, а специфичность – 90%. Точность исследования повышается при добавлении к тест-системе плазмы с дефицитом V фактора.

Исследование можно проводить не менее чем через 2-3 недели после завершения антикоагулянтной терапии, проводимой в связи с тромбозом. У пациенток с подобными акушерскими осложнениями АЧТВ может быть изменено в связи с наличием АФС. В этих случаях, а также при пограничных значениях АЧТВ, верификацию диагноза "мутация Лейден" проводят методом ПЦР (ДНК-исследованиегена, кодирующего синтез V фактора свертывающей системы крови).

Лечение
До настоящего времени нет контролируемых, рандомизированных исследований эффективности лечения носителей этой мутации.

• Острые тромбозы при беременности - гепарин натрия в/в в дозе 10 000-15 000 ЕД каждые 8-12 ч под контролем АЧТВ, курс 5-10 дней с учетом тяжести состояния, затем переходят на низкомолекулярный гепарин - далтепарин натрия в дозе 5000-10 000 МЕ 2 раза в сутки, надропарин кальция в дозе 0,4-0,6 мл 2 раза в сутки; эноксапарин натрия в дозе 40-60 мг 2 раза в сутки.
• Осложненное тромбофилией течение беременности и тромбоэмболические осложнения в анамнезе - гепарин натрия в/в или низкомолекулярный гепарин в меньших дозах, чем при наличии тромбоэмболических осложнений
• При отсутствии тромбоэмболических осложнений, но при наличии мутации и тромбофилии - низкомолекулярный гепарин в профилактических дозах в течение всей беременности.
• После родов - гепарин натрия, затем варфарин в течение 2-3 мес после родов, так как это время наибольшего риска тромбоэмболии

---

Мутация гена протромбина G20210А

---

Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотидагуанина на нуклеотид аденин в позиции 20210. Особенностью данноймутацией является то, что замена нуклеотида располагается в3’-нетранслируемом участке. Это означает, что нуклеотиднаяпоследовательность измененного участка не участвует в кодированииаминокислотной последовательности гена протромбина. Поэтому никакиххимических изменений самого протромбина при наличии данной мутации невозникает. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенныеколичества химически нормального протромбина. Уровень протромбина можетбыть в полтора-два раза выше, чем в норме.

Протромбин, или фактор II, под действием факторов X и Хапереходит в активную форму, которая активирует образование фибрина изфибриногена. Полагают, что эта мутация среди наследственных тромбофилиисоставляет 10-15%, но встречается примерно в 1-9% мутаций безтромбофилии. Среди пациенток с глубокими тромбозами мутацию протромбинаобнаруживают у 6-7%.

Подобно другим наследственным тромбофилиям, для этой мутациихарактерны венозные тромбозы различной локализации, риск которыхувеличивается в сотни раз при беременности. При возникновении тромбозовмутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской мутацией.Для сочетания этих факторов характерны очень ранние тромбозы - ввозрасте 20-25 лет - с увеличением тромбоэмболических осложнений прибеременности и после родов.

Диагностику мутации гена протромбина проводят методом ПЦР.

Ведение и лечение пациенток с дефектом протромбина такое же, как и пациенток с мутацией фактора V.

---

Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)

---

Гипергомоцистеинемия — мультифакторный процесс с вовлечением генетических и негенетических механизмов. Причины гипергомоцистеинемии могут быть наследственными и приобретенными. Наследственные факторы можно разделить на дефицит ферментов и дефицит транспорта.

Описано две разновидности гена MTHFR. Наиболее изученной является вариант, в котором нуклеотид цитозин © в позиции 677, заменен на тимидин (T). Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.

Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является заменануклеотида аденина (A) на цитозин © в позиции 1298. Наличие этоймутации не сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождаетсяне только снижением активности фермента, но и повышением концентрациигомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает пригомозиготности 677T.

Фермент МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) является донатором метильной группы для превращения гомоцистеина в метионин вприсутствии кофакторов - пиридоксина (вит В₆) и цианкобаламина (вит В₁₂), и, как субстрата, фолиевой кислоты. В результате мутации генов активность фермента снижается, нарушается метаболический путь превращения гомоцистеина иего содержание в плазме увеличивается.

Снижение в пище содержания пиридоксина, цианкобаламина ифолиевой кислоты вызывает гипергомоцистеинемию не только у гомозиготныхносителей, но и у людей без мутации гена МТНFR.

Нормальное содержание гомоцистеина в плазме равно 5-16 мкмоль/л. Повышение уровня гомоцистеина до 100 мкмоль/л сопровождается гомоцистеинурией.

Гипергомоцистеинемия и дефекты развития центральной нервной системы эмбриона хорошо изучены и объясняют, как и почему лечение фолиевой кислотой позволяет снизить их возникновение. Гипергомоцистеинемия связана с такой акушерской патологией, как привычные ранние потери беременности, раннее начало гестоза, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития. В то же время I. Маrtinelli и соавт. (2000) не нашли связи поздней гибели плода с гипергомоцистеинемией.

Полагают, что гипергомоцистеинемия может вызвать поражениеэндотелия из-за нарушения окислительно-восстановительных реакций,повышения уровня свободных радикалов и снижения уровня оксида азота засчет влияния на активацию коагуляционных факторов (тканевого фактора ифактора XII) и/или ингибиторов свертывания крови.

Лечение
Достаточно насыщение фолиевой кислотой (не менее 4 мг/сут), цианкобаламином и пиридоксином.